"탈옥에 성공했다고 생각하는 순간, 다시 감옥으로 돌아가게 되다 - 가장 위험한 탈옥에 도전하기 위해."
드라마틱하고 액션이 넘치는 시즌 3의 도입부에서 시청자들은 마이클 스코필드가 소나에 투옥되는 모습을 목격하게 된다. 소나. 규칙도 교도관도, 빠져나갈 방법도 없는 파나마의 지옥 같은 교도소.
마이클은 살인죄를 뒤집어 쓰고 폭스 리버에 투옥됐던 형, 링컨 버로우를 무사히 탈옥시키지만 함께 탈옥한 다른 죄수들과 함께 지명수배범이 되어 쫓기는 신세가 되고 결국 파나마까기 가게 된다.(시즌2) 링컨은 누명이 벗겨져 사면되지만 형제의 자유와 행복은 오래가지 못한다. 링컨에게 죄를 뒤집어씌웠던 ‘컴퍼니’의 음모로 마이클이 소나 교도소에 투옥됐기 때문. 마이클은 곧 자신이 또다시 위험천만한 탈옥에 도전해야 할 처지에 놓였음을 알게 된다. 그것도 교도소의 하수구 안에서 숨어 사는 의문의 죄수, 휘슬러(크리스 반스)를 구출하기 위해서 말이다.
소나(브라질에서 실제로 존재하던 카란디루 교도소에서 모티프를 따옴)는 미국의 여타 교도소와는 다른 곳이다. 죄수들이 벌인 끔찍한 폭동 이후 교도관들은 감옥에서 철수를 했고 감옥은 잔인한 우두머리, 레체로(로버트 위즈덤)이 정한 체제에 따라 지배되게 된다.
감옥에 들어간 마이클은 레체로의 의심과 미움을 피하는 한편 세 명의 적으로부터 자신을 보호해야 하는 상황에 처한다. 알렉스 머혼(윌리엄 피츠너, ‘컴퍼니’의 음모를 돕는 일원이자 변절한 FBI 요원)과 브래드 벨릭(웨이드 윌리엄스, 보상금을 노리고 마이클을 쫓게 된 전직 폭스 리버 교도관), 소아성애자에 살인범인 한손잡이, 테오도어 티백 백웰(로버트 네퍼)은 마이클의 탈옥 계획을 더욱 어렵고 복잡하게 만든다.
한편 마이클과 입장이 바뀐 링컨은 감옥 밖에서 마이클의 탈옥을 돕고 납치된 자신의 아들, 엘제이(마샬 올맨)와 마이클의 연인, 사라 탠크레디(사라 웨인 콜리스)를 구출해야만 한다. 링컨은 폭스 리버에서 함께 탈출했던 프레난도 수크레(아마우리 놀라스코)를 다시 만나게 되고 탈옥에 열쇠가 될 두 명의 아름다운 여성과 얽히게 된다. ‘컴퍼니’의 요원이자 냉담하고 잔인한 성격의 수잔 B 안소니(조디 린 오키프), 그리고 휘슬러의 순진한 연인이자 자신에게 닥쳐올 위험을 전혀 알지 못하고 있는 소피아(대니 가르시아)가 그들이다.
마이클과 링컨은 촉박한 시간 속에서 사랑하는 사람들을 구출하고 ‘컴퍼니’를 물리치고 스릴 넘치는 탈옥을 성공적으로 실행할 방법을 찾아야만 한다.
